Die Spezialistin für romantische Komödien war durch Filme wie "Harry und Sally" und "Schlaflos in Seattle" bekannt geworden. Zuletzt arbeitete sie an dem Film "Lost in Austen" über eine junge Frau in New York, die für die britische Schriftstellerin Jane Austen schwärmt. 2009 brachte sie als Regisseurin und Autorin "Julie & Julia" auf die Leinwand. Darin verkörperte Meryl Streep die amerikanische Starköchin Julia Child. Für die Drehbücher von "Silkwood", "Harry und Sally" und "Schlaflos in Seattle" war Ephron für den Oscar nominiert worden.
Vor ihrem Durchbruch in Hollywood war Ephron in New York als Journalistin tätig. Unter anderem arbeitete sie für "Newsweek", die "New York Post" und den "Esquire". In den 1970er-Jahren heiratete sie den Watergate-Reporter Carl Bernstein. Ihre stürmische Beziehung zu ihm verarbeitete Ephron im Buch "Heartburn" ("Sodbrennen"), das Regisseur Mike Nichols 1986 mit Meryl Streep und Jack Nicholson in den Hauptrollen auf die Leinwand brachte.
Ihr erstes Skript lieferte Ephron mit "Silkwood" (1983) in Hollywood ab. In dem Tatsachendrama spielt Meryl Streep eine junge Arbeiterin in einer Plutoniumaufbereitungsanlage. Mit "Harry und Sally" schwenkte Ephron auf Liebeskomödien um. Rob Reiner inszenierte den Streifen mit Meg Ryan und Billy Crystal als alte College-Freunde, die sich nach vielen Jahren ineinander verlieben. In "Schlaflos in Seattle" (1993) und "E-Mail für Dich" (1999) verdrehte Ryan dann mit einer großen Portion Niedlichkeit Tom Hanks den Kopf, beide Male unter der Regie von Ephron.
Die Schriftstellerin und Regisseurin legte in ihren Filmen vor allem Wert auf die Gefühle und zwischenmenschlichen Beziehungen ihrer Hauptcharaktere. Sie drehte mit großen Stars, darunter John Travolta ("Michael") und Nicole Kidman ("Verliebt in eine Hexe").
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